綜合藥品穩定性試驗箱常見(jiàn)問(wèn)題及處理方法總結

　　綜合藥品穩定性試驗箱用于材料檢測的一種工具，試驗各種材料耐熱、耐寒、耐干、耐濕性能。能夠適合的材料有電子、電器、通訊、儀表、車(chē)輛、塑膠制品、金屬、食品、化學(xué)、建材、醫療、航天等制品。藥品試驗箱結構制造大致是外箱為鋼板烤漆或SUS 304#紋路處理之不銹鋼;內箱為SUS 304# 8K鏡面不銹鋼板,保溫層為聚氨脂整體發(fā)泡，體輕耐用，防腐，箱門(mén)采用磁膠條封閉，具有造型美觀(guān)，控溫精度高等系列優(yōu)點(diǎn)。
 

　　綜合藥品穩定性試驗箱控制系統進(jìn)口溫濕度控制器、感應快、系統誤差小，*溫濕度一體傳感器，靈敏度高，無(wú)需維護，*全封閉工業(yè)壓縮機，能，低噪音，保證設備長(cháng)期連續運行。下面小編為您講解下綜合藥品穩定性試驗箱的21個(gè)常見(jiàn)問(wèn)題：
 

　　01 原料藥穩定性測定粒徑的意義?
 

　　答：穩定性測粒徑一般是在 IND 階段，是要對制劑工藝的確定或優(yōu)化起指導作用。
 

　　02 穩定性微生物考察點(diǎn)怎么設計?
 

　　答：微生物檢測的頻率是一年一次。0點(diǎn)，12月，24月，36月。對于加速試驗，在zui后一個(gè)點(diǎn)(6月)也要測試的。
 

　　03 穩定性樣品取出后必須多長(cháng)時(shí)間內檢測完成?
 

　　答：多長(cháng)時(shí)間完成法規里并沒(méi)有明確的規定。常規六個(gè)月內的穩定性點(diǎn)15天測試完畢，六個(gè)月以后的穩定性點(diǎn)一個(gè)月內完成。這里指日歷日，非工作日。
 

　　04 穩定性中溶出度的顯著(zhù)變化，包括溶出量要與初始值相差5%還是只要符合規定即可? 答：不包括，符合規定即可。與初始值相差5%只應用于含量。
 

　　05 穩定性箱每次短信報警時(shí)，需要記錄變化前后的溫濕度，并說(shuō)明原因嗎?如果半夜報警，怎么辦?
 

　　答：如果可以的話(huà)，穩定性箱的管理是自動(dòng)監控系統，這樣不管什么時(shí)候的數據都是有的，即使是半夜報警。如果能接到電話(huà)，那認為應該是有自動(dòng)系統的。這樣需要把相應時(shí)間段的溫濕度記錄打印出來(lái)，并標明異常。一般異常會(huì )維持一段時(shí)間，這個(gè)時(shí)候要找出原因，并在記錄中說(shuō)明。如果只是某個(gè)時(shí)間點(diǎn)的異常，也需要標注，但不用處理，這個(gè)時(shí)候可能是某個(gè)變動(dòng)引起來(lái)的。短時(shí)變動(dòng)對樣品是沒(méi)有影響的。

 

　　06 原研說(shuō)明書(shū)很多時(shí)候會(huì )注明30℃以下保存，是不是自制品的長(cháng)期穩定性需要做30℃的，不能做25℃的?
 

　　答：原研長(cháng)期穩定性條件的選擇是取決于產(chǎn)品要在哪里上市，符合哪個(gè)氣候帶。如ICH Q1F中氣候帶Zone IVa的長(cháng)期條件就是30℃-65℃條件的，那標簽應是30℃。但要在中國使用，如果打算儲存在室溫，那長(cháng)期就是25℃-60℃的條件。
 

　　07 如果在穩定性考察期間，穩定性箱需要進(jìn)行周期 PQ，空載校驗的時(shí)候需要把里面的樣品進(jìn)行轉移，這種情況下是否需要就轉移這個(gè)步驟對樣品產(chǎn)生的影響進(jìn)行評估?
 

　　答：樣品轉移出來(lái)需要寫(xiě)變更控制，因此要進(jìn)行評估，評估的內容包含在變更控制報告里。 08 在穩定性實(shí)驗中，每個(gè)時(shí)間點(diǎn)是否都要做溶出曲線(xiàn)?四個(gè)條件都要做?還是可以做標準條件的溶出曲線(xiàn)?在穩定性實(shí)驗中是否都做溶出曲線(xiàn)不做溶出度?
 

　　答：穩定性試驗溶出度測試是可以測單點(diǎn)的，IND不會(huì )要求那么嚴格。不過(guò)還是建議每個(gè)點(diǎn)都測，這樣可以看profile。
 

　　09 做API的穩定性試驗時(shí)經(jīng)常會(huì )參考IF文件中的條件，加速40℃和長(cháng)期25℃，質(zhì)量沒(méi)有變化，那么標準中貯藏條件可以訂室溫保存嗎?
 

　　答：可以定室溫保存。
 

　　10 如果轉移到另外一個(gè)同樣存儲條件的穩定性箱，轉移這個(gè)過(guò)程時(shí)間較短，是否可以評估該間歇的時(shí)間不會(huì )對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響?這個(gè)時(shí)間的度該怎么把握呢?
 

　　答：是可以評估的，一般24小時(shí)內的偏離是不會(huì )對樣品有影響的。ICH里面有提到過(guò)這一點(diǎn)。這也是做影響因素實(shí)驗的目的，就是看短時(shí)超出范圍對樣品的影響。不過(guò)還是要確保轉移盡快完成，時(shí)間越短，越不會(huì )被質(zhì)疑。
 

　　11 在進(jìn)行穩定性考察的時(shí)候，一般按照市售包裝進(jìn)行留樣，如果是一板一盒，受限于穩定性箱的空間，那么是否可以放兩板一盒?
 

　　答：不可以。兩板一盒就不是市售包裝。如果將來(lái)要用留樣的樣品進(jìn)行檢測，包裝不一樣， 就不好評估結果。
 

　　12 原料藥用設定的包裝包好后，為取樣方便，將同一個(gè)時(shí)間點(diǎn)的樣品放到紙板桶中進(jìn)行穩定性考察，這個(gè)紙板桶允許使用嗎?
 

　　答：可以放在紙板桶中。
 

　　13 空載溫度分布驗證是否*做就可以，周期性驗證時(shí)只要做負載?
 

　　答：只需要做負載。
 

　　14 如果穩定性考察期恒溫恒濕箱出現了一天的故障，那么樣品取出的時(shí)間需要往后推遲一天嗎?
 

　　答：這種情況下是要寫(xiě)事件報告或偏差報告來(lái)評估這一天的故障對樣品有多大的影響。如果評估出來(lái)沒(méi)有影響，無(wú)需往后推遲，正常取樣即可。如果評估出來(lái)有影響或無(wú)法評估， 可以推遲一天。關(guān)鍵是報告一定要寫(xiě)。事實(shí)上穩定性點(diǎn)的取樣是有一個(gè)窗口的，一般三個(gè)月前(含3個(gè)月)的點(diǎn)提前不超過(guò)一天，推遲不超過(guò)3天。4個(gè)月之后的點(diǎn)提前和推遲5天都可以接受的，取決于SOP里面怎么定義。這個(gè)不同的公司要求都會(huì )有細微的差別。
 

　　15 考察一個(gè)月是按照30天計算，還是按照一個(gè)月來(lái)算，如2月28天該怎么處理?
 

　　答：這是個(gè)特殊的情況。我經(jīng)歷過(guò)的項目中也碰到過(guò)這種情況。為了便于樣品的管理， 我們就以相應2月份的日期取樣。比如，8月30日放樣，那2月28日就為6個(gè)月的取樣點(diǎn)。但是我個(gè)人建議在放樣時(shí)考慮這一點(diǎn)，盡量避開(kāi)前三個(gè)月的取樣點(diǎn)在2月份。3個(gè)月之后的沒(méi)有太大影響的(可以參考 14 題)。
 

　　16 一個(gè) OOS 調查幾個(gè)月時(shí)間，那這個(gè)點(diǎn)的穩定性數據怎么體現?再如果 OOS 調查還沒(méi)結束，下個(gè)時(shí)間點(diǎn)已經(jīng)到了呢?
 

　　答：一個(gè)穩定性點(diǎn)往往是要測多個(gè)檢項，所以除了OOS的數據，其他數據正常報告。OOS的數據進(jìn)行實(shí)驗室調查直到找到根本原因。如果是實(shí)驗室錯誤，那么報告復測的數據，哪怕復測時(shí)已經(jīng)過(guò)了幾個(gè)月了。如果是確認的OOS結果，那么原始結果和復測結果都進(jìn)行報告。如果OOS調查還沒(méi)有結束，下個(gè)時(shí)間點(diǎn)已經(jīng)到了，那還是正常取樣，正常檢測。
 

　　17 穩定性考察過(guò)程增加新的考察項目，怎樣確定0天數據?
 

　　答：如果評估出來(lái)前面的穩定性點(diǎn)無(wú)需再增加新的考察項目，那增加的這個(gè)點(diǎn)就是開(kāi)始 點(diǎn)。在穩定性數據評估報告中要說(shuō)明清楚。若評估出來(lái)前面的點(diǎn)要重做，那么重做的開(kāi)始點(diǎn)就是0點(diǎn)數據。同樣在穩定性報告中要說(shuō)明清楚。
 

　　18 如果參比制劑和自制在加速6月片劑表面都析出晶體，并且物料出現不守恒現象，后來(lái)發(fā)現析出的晶體為已知的降解雜質(zhì)，并且可升華。無(wú)法捕捉到，那是不是只要和參比相比，現象一致就可以不用繼續研究?
 

　　答：光靠現象比較不足以說(shuō)明要不要繼續研究。只有數據才是zui有說(shuō)服力的，比如不守恒的規律是不是一樣的?含量是否一致?
 

　　19 微生物在加速6個(gè)月的點(diǎn)需不需要檢測?
 

　　答：需要檢測，加速試驗6個(gè)月是zui后一個(gè)點(diǎn)。
 

　　20 穩定性考察過(guò)程中在什么情況下會(huì )增加新的考察項目?增加的考察項目的0天數據怎么定?
 

　　答：有時(shí)在穩定性考察中發(fā)現需要增加新的考察項目以全面反映產(chǎn)品的穩定性，如片劑穩定性中發(fā)現水分、脆碎度、溶出曲線(xiàn)等指標很重要，因此增加了上述指標，那么原有的穩定性研究資料仍然是很有意義的，反映了前一階段產(chǎn)品的穩定性。在后續進(jìn)行的穩定性考察中，應進(jìn)行所有項目的考察。這個(gè)問(wèn)題反映出，在設計穩定性方案時(shí)應結合劑型特點(diǎn)， 國內外該藥物的穩定性方案中的考察指標進(jìn)行選擇，盡量設計充分合理，減少產(chǎn)生后續增加新考察項目的情況。至于0天數據，如果評估出來(lái)前面的穩定性點(diǎn)無(wú)需再增加新的考察項目，那增加的這個(gè)點(diǎn)就是開(kāi)始點(diǎn)。在穩定性數據評估報告中要說(shuō)明清楚。若評估出來(lái)前面的點(diǎn)要重做，那么重做的開(kāi)始點(diǎn)就是0點(diǎn)數據。同樣在穩定性報告中要說(shuō)明清楚。
 

　　21 關(guān)于穩定性市售包裝，是否內包裝一致就可以?為什么要小盒中盒包裝都一致呢?
 

　　答：按照ICH的指導原則，穩定性考察時(shí)候的包裝要跟市售時(shí)的包裝一致或相似。還是這個(gè)道理，藥物跟人體的安全相關(guān)，你如果無(wú)法很好的評估風(fēng)險，建議還是用一致或相似的包裝，數據是zui有利的支持。